本文轉載(zai)自 公眾號 | 同寫意

文(wen) | 寫(xie)意(yi)君

在全球對抗新冠疫情的各類療法中，中和抗體、小分子甚至中藥都占有一席之地，似乎唯獨曾站在同一起跑線的干擾素（IFN），遲遲未(wei)見獲批。隨(sui)著(zhu)lambda（λ）干擾(rao)素三期臨床(chuang)結果出爐，希望(wang)重新浮現(xian)。

3月17日(ri)，Eiger對外公布(bu)了單(dan)劑量聚乙(yi)二醇干擾素Lambda用于新冠治療的三期臨床數據。在這項名(ming)為TOGETHER的研究(jiu)，Lambda顯著(zhu)降低(di)了新冠的進(jin)展風險。

具體來看，在首次出現癥狀7天內接受治療的新冠患者中，與安慰劑組相比，Lambda組的新冠相關住院或急診風險降低了50%（主(zhu)要終點）。值得注意的是，當癥狀出現3天內使用Lambda治療，觀察到更高的獲益，住院或死亡率降低60%。

Eiger的新聞稿還透露(lu)，Lambda在主(zhu)要(yao)終點(dian)上高(gao)度優于安(an)慰劑，其優勢(shi)概率為99.91%，超(chao)過了預(yu)先設定的優勢(shi)閾值(zhi)97.6%。

此外，Eiger也對所有試驗患者進行了新冠病毒測序。Lambda在所有測試變異株上都達到主要終點，包括Omicron。基于這些數據，Eiger相信Lambda干擾素具備對抗任何新出現的變異株潛力。

“在這項以接種(zhong)疫苗為主的(de)人群的(de)臨床(chuang)研究中，Lambda證明(ming)了與新冠相(xiang)關的(de)住院或死亡風險的(de)降低(di)，這是其他任何(he)研究藥物(wu)都(dou)沒有實現(xian)的(de)，”TOGETHER的(de)首席研究員Edward Mills博士認為，“這是一個改變(bian)游戲規則的(de)事件(jian)。”

援引Eiger的(de)(de)說(shuo)法，TOGETHER在(zai)非住院新冠患(huan)者中(zhong)評(ping)估了11種不同的(de)(de)治療藥物，Lambda與安(an)慰劑的(de)(de)對比評(ping)估是(shi)迄(qi)今為止(zhi)新冠療法的(de)(de)第(di)二(er)大研究。入組(zu)標準要求所有患(huan)者均為輕度或中(zhong)度新冠確診，并在(zai)癥(zheng)狀出現7天內(nei)隨機(ji)分組(zu)。

此項研究招募的患者不論新冠病毒變異株，并且，根據最終分析1936名患者的數據，其中84%的患者至少接受了一劑新冠疫苗。

受此影響(xiang)，Eiger的(de)股價(jia)當日上漲了40%。

① 同為干擾素，治療新冠為何成敗有別

1966年，科學家(jia)發現干擾素(su)的抗病毒(du)機制、免疫(yi)調控和(he)抗腫瘤作(zuo)用(yong)。到(dao)1986年，FDA首次(ci)批準IFN-α用(yong)于治療慢性乙型(xing)肝炎。乙型(xing)肝炎病毒(du)之外，干擾素(su)在丙型(xing)肝炎病毒(du)、人類皰(pao)疹病毒(du)-8、人乳頭(tou)瘤病毒(du)等方面的作(zuo)用(yong)也逐步(bu)取得突破。

具體到機制上，干擾素通過與人體細胞表面的受體結合，刺激細胞表達多種抗病毒蛋白，影響細胞代謝過程，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白質的合成。換言之，干擾素抗病毒的作用不針對特異的病毒， 而是作用在宿主上，這也決定了干擾素的廣譜抗病毒活性，讓其在新冠疫情之初備受看好。

在(zai)國內(nei)，華中科技大學同濟醫(yi)學院(yuan)附屬(shu)協和醫(yi)院(yuan)、鄭州大學第一(yi)附屬(shu)醫(yi)院(yuan)、哈爾濱市傳染病醫(yi)院(yuan)等(deng)醫(yi)療機(ji)構，都曾在(zai)新冠患(huan)者的(de)治療用(yong)方面加(jia)入(ru)干(gan)擾素(su)，吸(xi)入(ru)式干(gan)擾素(su)IFN-α也(ye)被寫進當時的(de)新冠診療指南里(li)。

2020年3月，美國得克薩(sa)斯(si)大學的(de)研究團隊也發表了相關成果，通(tong)過在(zai)無(wu)法(fa)產(chan)生干擾素應答的(de)Vero細胞中加入干擾素，證實(shi)(shi)IFN-α對(dui)新冠病(bing)毒的(de)抑制(zhi)作用(yong)，且高劑(ji)量(liang)時可(ke)完全抑制(zhi)病(bing)毒。另一個實(shi)(shi)驗也證實(shi)(shi)，干擾素在(zai)體外(wai)能(neng)夠有效抑制(zhi)新型(xing)冠狀病(bing)毒復(fu)制(zhi)，且呈劑(ji)量(liang)依賴關系。

然而，直至新冠疫情爆發以來的第三年，市面上仍未有一款干擾素獲批用于新冠治療。WHO此前的一項大規模三期臨床試驗結果（SOLIDARITY研究），或許可以視作干擾素治療新冠的艱難探索的一個注腳。根據這項在30個國家的405家醫院開展的研究，11330名成人新冠患者接受了隨機分組，其中2063名接受IFN-β-1a（包(bao)括651名聯合洛匹(pi)那韋），研究的主(zhu)要終點(dian)為患(huan)(huan)者死亡率。不幸(xing)的是，最終2050例接受干擾素治療的患(huan)(huan)者中有243例死亡，對照組(zu)2050例中有216例死亡（比率比為1.16）。

2月21日，Synairgen宣布SNG001（吸入(ru)型(xing)β干擾(rao)素）在治療新冠的三期臨床（SPRINTER研究）錯過終點，股(gu)價一度(du)跳水(shui)84.11%，市值約(yue)剩0.5億英(ying)鎊，也讓干擾(rao)素的(de)應用徒增曲折。但此次Lambda三期臨床(chuang)的(de)成功，或將(jiang)打(da)開干擾(rao)素治療新冠病毒感染的(de)新局面(mian)。

為什么同是干擾素， 有的三期臨床能成功，有的卻失敗了？2021年9月刊登在Cell上的一篇文章提供了一些啟發（The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19）。

首先，SOLIDARITY和SPRINTER研究使用的都是(shi)β干(gan)擾素(su)。從(cong)分類上說，β干(gan)擾素(su)和常用的α干(gan)擾素(su)都屬于I型(xing)干(gan)擾素(su)，除了抗病毒的作用，它們還能上調多種炎癥因(yin)子。換言之，用I型(xing)干(gan)擾素(su)治療新(xin)冠這種極易引(yin)起“細胞因(yin)子風暴”的急性呼吸道感(gan)染(ran)是(shi)有風險的。

與之相反(fan)，作(zuo)為一種III型(xing)干擾素，Lambda由于沒(mei)有I型(xing)干擾素的(de)(de)強促(cu)炎作(zuo)用(yong)，可以在抑制(zhi)病毒復制(zhi)的(de)(de)同(tong)時(shi)，阻止“細胞(bao)因子風暴”的(de)(de)發展(zhan)，從而(er)使患者(zhe)不(bu)會進展(zhan)到(dao)重(zhong)癥。

其次，對參與試驗患者的(de)選擇也(ye)至關重(zhong)要(yao)。干(gan)擾素是人體天(tian)然免疫的(de)一部分，屬于早(zao)期抗病毒防(fang)線，因(yin)此適用于早(zao)期感(gan)染者。

SNG001的三期臨床入組患者(zhe)需要吸氧，按照中國的新冠(guan)診療指(zhi)南來看(kan)，這已經屬于重型患者(zhe)。因此(ci)，這時再使用(yong)干擾素治療作用(yong)有限，臨床失敗也有跡可循。而(er)TOGETHER研究(jiu)中的Lambda，針(zhen)對的是高危人(ren)群中的早期感染者(zhe)，也即輕(qing)癥(zheng)患者(zhe)。

簡而言之，干擾素種類的選擇和用藥時機，都可能關系著干擾素能否在治療新冠的后期臨床試驗中獲得成功。

盡管TOGETHER的數(shu)據不俗，這卻并(bing)非Lambda的首(shou)秀。Eiger從BMS獲(huo)得Lambda的全球授權，而BMS則是在2010年以8.85億美元(yuan)收購ZymoGenetics時(shi)獲(huo)得該藥。

早前，BMS已在三期臨床中證明聚乙二醇干擾素Lambda對治療丙型肝炎病毒安全、有效，副作用要比聚乙二醇干擾素α干擾素（派羅欣）要小，但由(you)于小分子藥(yao)物(wu)治療丙型肝炎(yan)效果更(geng)好(hao)，用(yong)(yong)藥(yao)周期更(geng)短，BMS忍痛將之賤賣給Eiger，而Eiger用(yong)(yong)這款藥(yao)物(wu)開發(fa)丁型肝炎(yan)這種(zhong)孤(gu)兒藥(yao)適(shi)應(ying)癥。

2019年8月，FDA基于單藥II期臨床研究LIMT的數據，授予Lambda在丁型肝炎上的突破性療法資格。該項研究中，33例丁型肝炎病毒（HDV）感染患者接(jie)受治療，24周后持久病毒學(xue)應答率為36%。

但Lambda至今仍(reng)未上市。Eiger的現有管線中，主要都是針對孤兒癥。唯一上市產品是2020年11月獲批的Zokinvy，用于治療Hutchinson-Gilford早老綜合征（HGPS或(huo)早衰癥）和早衰樣(yang)核纖層蛋(dan)白病(bing)。這兩種適應(ying)癥(zheng)都屬于超罕(han)見、遺傳的過早衰老疾病(bing)，會加速年輕患者的死(si)亡率。

罕見病(bing)市場(chang)固然可以獲得相當高的(de)定價，可患者基數和(he)支付能力(li)也限制(zhi)了產品創收。2021年(nian)(nian)，Eiger的(de)收入只有(you)1214.2萬美(mei)(mei)(mei)元，全部來自Zokinvy。這顯然無(wu)法填補2390萬美(mei)(mei)(mei)元的(de)銷售和(he)一般行政管理費用，更(geng)遑(huang)論同期6443.6萬美(mei)(mei)(mei)元的(de)研發(fa)支出(chu)。2021年(nian)(nian)財報顯示，Eiger凈(jing)虧損3391.7萬美(mei)(mei)(mei)元。

此次Lambda三期臨床的(de)(de)(de)數據，讓Eiger看到跨入更廣闊的(de)(de)(de)抗病(bing)毒市場并扭虧為(wei)盈的(de)(de)(de)希望。畢竟，同樣是(shi)長期未推出(chu)一款產(chan)品的(de)(de)(de)Moderna，憑(ping)借一款新(xin)冠mRNA疫苗，已(yi)經開(kai)始(shi)撼動傳統(tong)疫苗四巨(ju)頭(tou)的(de)(de)(de)版圖。

Eiger計劃與FDA討論研究結果，并盡快提交EUA。Eiger總裁兼(jian)首(shou)席(xi)執(zhi)行官David Cory稱，TOGETHER研(yan)究的(de)數據表明，“單次皮下注射(she)Lambda有潛(qian)力成為一種方便(bian)、‘一次性’的(de)治療方法，以降低新冠(guan)患者的(de)嚴(yan)重程度，減少住院(yuan)和死(si)亡”。

如果(guo)順利，Lambda也將成為首款投入新冠治(zhi)療市場大規(gui)模使用的(de)干擾素藥物。在小分子、中(zhong)和抗(kang)體(ti)等(deng)現有方案(an)之外(wai)，為再度嚴峻的(de)新冠疫情形勢(shi)，提(ti)供更多的(de)防控(kong)選(xuan)擇。

至于國內(nei)方(fang)面，公開資(zi)料顯示，現階段布局(ju)λ干擾素賽道(dao)的企業有(you)2家(jia)。

其中，德(de)益陽光主要聚焦于(yu)(yu)腸道(dao)病毒感染(ran)，走的是孤(gu)兒藥開(kai)發(fa)思(si)路，所開(kai)發(fa)的PSP001用(yong)于(yu)(yu)治療(liao)造血和實體器官移植患者(zhe)的慢性諾如病毒腸炎。截至(zhi)發(fa)稿日，PSP001在美國(guo)已經(jing)開(kai)展一期臨床(chuang)，未查(cha)到其(qi)在國(guo)內注冊的相關(guan)消息。

另外一家則是位于杭州的先為達生物(wu)。先為達生物的λ干擾素產品代號為XW001，采用霧化吸入溶液這種特殊劑型，主要聚焦于呼吸道病毒感染的治療，已獲批用于呼吸道合胞病毒（RSV）感染的治療，在健康志愿者中(zhong)開展的一(yi)期臨床研究已接(jie)近尾聲。

與此同時，XW001吸入溶液(ye)還(huan)在中國獲批用(yong)于(yu)新(xin)冠病毒治療，并且在拉丁美洲(zhou)同步啟(qi)動(dong)了二期(qi)臨期(qi)研究。相較于(yu)Eiger一周一次的(de)皮下注射給(gei)藥(yao)，XW001的(de)霧(wu)化吸入給(gei)藥(yao)方式，能使藥(yao)物(wu)更(geng)快(kuai)速到達肺部(bu)，起效更(geng)快(kuai)；并且，后(hou)者(zhe)也大(da)大(da)降低了藥(yao)物(wu)的(de)系(xi)統暴露，安全性理論上將更(geng)高。

此次Eiger發布(bu)Lambda振奮人心的數據之(zhi)后，能(neng)否(fou)帶動國內干擾素(su)抗病毒領域的回暖，甚至(zhi)在新冠治療上取(qu)得(de)突(tu)破(po)？我(wo)們拭目(mu)以待。